El origen del Colegio de San Ildefonso se remonta al siglo XVI. Aun cuando tuvo como finalidad principal la de hospedar a los estudiantes universitarios del Colegio Máximo que la Compañía de Jesús tenía en la ciudad de México, también albergó a niños de familias criollas y españolas y otorgó algunas becas para niños mestizos. Fue inaugurado en 1588 durante el gobierno del virrey Álvaro Manrique de Zúñiga y su construcción fue tan notable que se decía que "casi ninguna persona viene a México, que no se huelgue de visitar el Colegio".
El aumento de la población estudiantil y el crecimiento en prestigio e importancia de la institución, provocó que en la primera mitad del siglo XVIII se reedificara el colegio.
A raíz de la expulsión de los jesuitas—por orden real de Carlos III del 26 de junio de 1767—, el Colegio de San Ildefonso cambió varias veces de propietario y de funciones, llegando incluso a utilizarse como cuartel del Regimiento de Flandes, como escuela de Medicina y como Universidad, hasta que en 1864 el emperador Maximiliano lo devolvió a los jesuitas. Al siguiente año cambió a escuela de estudios base para la educación superior, que fuera antecedente de la Escuela Nacional Preparatoria, creada por Gabino Barreda y como tal pasó a manos de la Universidad Nacional en 1929, cuando ésta obtuvo su autonomía. El edificio continuó como sede de la Escuela Nacional Preparatoria hasta 1980 y actualmente forma parte del patrimonio universitario.
El 25 de noviembre de 1993 fue reinaugurado este recinto con la muestra México: Esplendores de treinta siglos. A partir de entonces el edificio se ha convertido en uno de los espacios más atractivos del Centro Histórico, tanto por la belleza propia del inmueble, como por la calidad de sus exposiciones.
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